阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种隐秘发病、进行性发展的神经退行性疾病，其病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）斑块的形成和神经原纤维缠结（NFTs）(Knopman DS, et al 2021)。AD患者通常会出现认知能力的逐渐下降，表现为记忆力减退、语言功能障碍、决策能力和注意力下降等，这些症状显著影响患者的社交、职业和日常生活功能。AD不仅对患者个人带来巨大的困扰，也给家庭和社会带来了沉重的经济和护理负担。当前，AD的临床诊断主要依赖于检测脑脊液中的Aβ、Tau和p-Tau蛋白水平，以及脑部PET-CT检查。然而，由于脑脊液采集具有侵入性，患者往往对这一过程接受度较低；而PET-CT检查费用高昂，使得在早期患者和无症状人群中普遍应用面临困难。因此，开发便捷的AD早期诊断方法成为该领域的一大瓶颈。
2024年1月2日，浙江大学吴志英团队等在《Cell》子刊《The Innovation》上发表了题为“Alzheimer's disease early diagnostic and staging biomarkers revealed by large-scale cerebrospinal fluid and serum proteomic profiling”的研究成果。研究团队通过收集AD患者的脑脊液（CSF）和血清样本进行蛋白质组分析，借助机器学习模型开发了包含19种脑脊液蛋白和8种血清蛋白的早期诊断panel。此外，研究还验证了21种脑脊液蛋白和18种血清蛋白作为AD分期的关键差异蛋白，分析了这些蛋白作为识别AD的早期诊断及分期生物标志物的潜力。
为了确定AD早期的脑脊液诊断标志物，研究者对发现队列中的AD样本与对照样本（CN）进行TMT蛋白质组分析。在发现的190种差异蛋白中，185种蛋白表达上调，5种蛋白表达下调。在排除与肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病相关的蛋白后，最终确定167种表达上调的蛋白和4种下调的蛋白可以作为AD导致的轻度认知障碍（MCI）的CSF诊断标志物。此外，细胞外基质（ECM）代谢被发现对AD的发病机制有重要影响。
在独立队列中，研究者通过平行反应监测（PRM）来验证发现队列中差异蛋白的准确性。研究对57种脑脊液差异蛋白和12种血清差异蛋白进行了验证。为探索如何借助差异蛋白区分AD诱导的MCI和CN，研究者基于21名MCI和52名CN的CSF蛋白组学数据构建了随机森林机器学习模型，从中确定了包含19种蛋白质的panel，用作AD早期CSF诊断标志物，并在测试群体中展现了极高的准确性（AUC=0.984）。
研究发现，部分蛋白质如MGAT2、GM2A与高尔基体和溶酶体路径相关，其他如PCDHG5和IGHM与免疫功能相关，它们与AD的发生具有密切联系。随后，研究者还利用23名MCI和45名CN的血清蛋白组学数据构建了另一随机森林模型，确定了包括8种蛋白质的血清panel，尽管此panel在测试群体中的准确性（AUC=0.881）略低于CSF组，但在利用血清样本进行AD诊断预测方面仍表现出较大的潜力。
在进一步分析中，研究者发现19种CSF早期诊断生物标志物中，有多种蛋白与Aβ42、Tau和p-Tau水平显著相关，这些发现表明AD的进展不仅受到Aβ和p-tau的影响，还可能受其他多个分子途径的介导。
为了识别AD分期的生物标志物，研究者比较了不同阶段（轻度、 中度和重度AD诱导的MCI）之间的差异蛋白，并进行了信号通路分析。结果显示，这些差异蛋白可分为多个群体，临床相关的生物标志物如YWHAE和YWHAG等在AD进展中表达上调，表明它们作为AD分期标志物的潜力。
在本研究中，通过对CSF和血清样本进行蛋白质组学分析，基于机器学习及独立的多中心验证队列，研发出针对AD早期筛查的19个脑脊液蛋白panel和8个血清蛋白panel。此外，研究还确认了能够反映AD不同阶段的21种CSF蛋白和18种血清蛋白。这些发现为未来开发基于血液的AD筛查与分期测试提供了重要的理论基础。
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